MODY3 是由转录因子 HNF1A 的杂合突变引起的。主要临床症状是胰岛素（INS）分泌紊乱引起的进行性高血糖和肾葡萄糖阈值降低导致的糖尿。低剂量磺脲类药物 （SU） 通常是 MODY3 患者的有效一线治疗，与 INS 治疗相比，可很好地控制血糖并降低低血糖风险。尽管在试图了解MODY3的潜在疾病机制方面做出了许多努力，但对疾病发作的决定因素知之甚少。 更好地了解MODY3患者引发糖尿病的原因将为延迟甚至预防疾病的靶向治疗开辟道路。

过量的胰岛素分泌

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MODY3患者的表型非常异质，这反映在发病年龄差异很大等。使用患者特异性诱导多能干细胞（iPSCs），第一作者Florian Hermann和Maya Kjærgaard以及他们的同事概述了胰岛素分泌对膜去极化剂磺酰脲的敏感性，这是MODY3患者中常见的现象。出乎意料的是， MODY3患者特异性HNF1A + / R272C β细胞在移植到小鼠体内后在体外和体内均显示出过量的胰岛素分泌。

与健康兄弟姐妹相比，人类HNF1A突变携带者的出生体重始终存在增加的趋势。MODY3 β细胞中钾通道（特别是KATP通道）表达减少，钙信号传导增加。此外，通过药理学靶向ATP敏感钾通道或低电压激活的钙通道挽救胰岛素分泌过多表型，表明更有效的膜去极化是MODY3 β细胞中胰岛素分泌过多的基础。

延缓糖尿病发作

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轻度新生儿高胰岛素血症最常见的治疗方法是额外喂养。然而，喂养并不针对高胰岛素血症的主要原因，而只是缓解高胰岛素血症的症状，即低血糖症。因此，可以想象，即使是轻度高胰岛素血症的治疗也能防止细胞内钙增加。2+水平可能有利于延缓甚至预防糖尿病发作。 重要的是，钾通道激活剂二氮嗪和低压激活的钙通道抑制剂NNC拯救了INS分泌过多表型。因此，将这些药物确定为HNF1A突变携带者中高胰岛素血症的潜在靶向治疗。

有了这些知识，Henrik Semb周围的研究人员为进一步的研究铺平了道路，以测试在携带HNF1A突变的新生儿中预防高胰岛素血症的治疗 - 如饮食或药物 - 是否会延迟甚至预防MODY3糖尿病在以后的生活中发作。

参考资料：

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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